1570年11月本愿寺的和尚们开始动手对付信长了。信长接到负责监视伊势北畠家的大将泷川一益的急报，伊势长岛愿证寺主持——证惠带领农民起义军攻入了尾张，直逼清州城。尾张乃信长本国，不能不救，更何况守将大多为织田势的亲族。不久，信长就接到消息，曾经帮助过自己的叔父织田信光战死。那古野城城主林秀贞陷入苦战。
这些和尚不同于今川氏真和朝仓义景这些被惯坏了的孩子们。当佛教传入日本时，是只有贵族才能学到的文化，所以和尚们的知识和财富都是跟贵族一个等级的，有了钱有了文化自然就要有武装，这是在乱世生存的唯一办法。日本的佛教武装可不能小看，早在平安时代的源氏和平家大战中，僧兵就起到了关键的作用。
信长立即从岐阜调兵增援，吩咐“猴子”留下和足利义昭一起对付三好的残党，自己率领柴田胜家和明智光秀两员大将去救尾张。交手后信长才发现，原来这些和尚的武装十分精良，全部装备有铁炮。但是农民起义军毕竟不是正规军的对手，很快愿证寺证惠就被杀回了长岛，闭门不出。信长十分恼火，准备发动大军推平伊势，所以又通知了泷川一益，要合兵一处强力攻城。
就在攻城期间，信长是大吃苦头。因为铁炮这种武器对于守城来说实在是太好用了，而且纪伊国杂贺党的首领——铃木佐太夫又派来战船从海上支援证惠，再加上宗教对民众的煽动，他们的士气一点也不低于信长的部队。在一次奇袭中，大将柴田胜家负伤，美浓三人众之一的氏家卜全担任殿军一职被敌人击毙。信长是束手无策，最后只能在评定上提出了“焦土化”作战的战略，准备打下一处就烧毁一处，让人无险可守，没有掩体的话，铁炮队的防御力会大打折扣。可是这个战略遭到了明智光秀的反对，因为烧城会牵连到一般的百姓。信长没有听从光秀的劝告，放火烧城。焦土化作战非常成功，愿证寺证惠最后跳海自尽。
可就在信长攻打伊势长岛的时候，信长最担心的事情发生了。原来浅井和朝仓得到了本愿寺的资助，联合比睿山的僧兵准备袭击京都。负责留守近江佐合山城的大将森可成(曾在桶狭间和姊川十分活跃)战死。等信长赶来，联军已经攻下了坂本城，准备进军京都了。信长攻下长岛后，把事务都留给泷川一益处理，并任命其为长岛城城主，自己率所部急忙杀回京都。联军得知信长杀回，大惊失色，遂在坂本城笼城以据。信长远道急驰而来，而对方却是严阵以待，明显不利，但是凭借人数上的优势信长还是把局面拌回到了平衡的状态。战局僵持不下，浅井和朝仓算是用尽了最后的力气，再也没有兵力了，而信长则不同，因为这是在信长的领地上，只要有部队腾出时间就会来增援信长。果然，没过几天，南近江新降服信长的大将蒲生定秀和贤秀父子带领一队人马前来增援。信长很快的攻下了坂本城，联军士兵落荒而逃，信长下令追击。
最后信长发现，逃脱的士兵都集中在比睿山的延历寺中。这座寺庙可不简单，是中国去日本的第一个和尚澄海所住的地方，可以称为日本佛教的总本山了。攻山?这可不是个明智之举，信长的部队已经连续征战。但是对于这座寺庙信长是恨得咬牙切齿，就是它给浅井和朝仓提供了资助，从而失去了森可成和氏家卜全两员大将。如果放任不管，慢慢的这里会变成反信长势力的一个天堂。评定中，信长决定要烧山，又遭到了明智光秀的反对。“殿下，请您考虑清楚，烧了这座山被会全国的民众称为佛敌，会引起全天下佛教徒的公愤的！”“那好吧，先去交涉一下，告诉那些和尚，只要交出联军的士兵，就饶他们不死。”信长当然也要考虑到后果，如果真烧了山，就不能回头了。可谁能想到寺院的答复是不交出士兵，这时的信长再也压不住怒火，下令放火烧山。
当夜凌晨，比睿山火光冲天，大火一直烧到山顶。寺院、佛塔伴着哀号被烧成灰烬。信长更是命令士兵守在山下，有逃下山者，不管男女老幼一律杀死。有着七百余年历史的寺院，在一夜时间变成了废墟，而且被杀死的无辜百姓也不计其数。
回到岐阜，在一次评定上信长没有等人们给他起新的外号，就自己称自己为“第六天魔王”并正式公开要与佛教为敌。就这样，信长迎来了新的一年1571年，新的一年里让他最开心的的事情，就是自己的大儿子织田信忠已经元服，可以跟自己一起征战了。但是从德川家康那里传来了最坏的消息。今川义元死后，德川和武田结盟，分食了今川家的领地，但是现在目的已经达到，武田信玄撕毁了与德川的盟约，准备经由远江、三河、尾张、近江开始上洛。对于还没有平定好中部的信长和刚刚统一三河和远江的家康来说，实力雄厚的武田信玄是最可怕的敌人。